Беспроводная нейромодуляция in vitro и in vivo с помощью внутреннего TRPC

Биология связи, том 5, Номер статьи: 1166 (2022) Цитировать эту статью

1827 г. Доступов

1 Цитаты

19 Альтметрика

Подробности о метриках

В последнее десятилетие быстро развиваются различные методы магнитной глубокой стимуляции мозга (DBS) для минимизации инвазивности DBS. Однако современные методы магнитного DBS, такие как магнитотермическая и магнитомеханическая стимуляция, требуют сверхэкспрессии экзогенных ионных каналов в центральной нервной системе (ЦНС). Неясно, может ли магнитомеханическая стимуляция модулировать нетрансгенные нейроны ЦНС или нет. Здесь мы показываем, что крутящий момент магнитных нанодисков со слабым и медленным альтернативным магнитным полем (50 мТл при 10 Гц) может активировать нейроны через внутренние канонические каналы переходного рецепторного потенциала (TRPC), которые представляют собой механочувствительные ионные каналы, широко выраженные в мозге. Иммуноокрашивание c-fos показывает увеличение активности нейронов с помощью беспроводного DBS с магнитомеханическим подходом in vivo. В целом, это исследование демонстрирует магнитомеханический подход на основе магнитных нанодисков, который можно использовать для беспроводной стимуляции нейронов in vitro и непривязанной DBS in vivo без имплантатов или генетических манипуляций.

Традиционная электрическая глубокая стимуляция мозга (DBS) используется для лечения неврологических расстройств, особенно двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, эссенциальный тремор и другие заболевания1. Однако использование электростимуляции требует инвазивной хронической имплантации электродов в глубокие области мозга2. Чтобы свести к минимуму инвазивность DBS, были разработаны накопительные подходы, в том числе методы оптической3, акустической4 и электромагнитной5 нейронной модуляции. Оптогенетика использовала свет для активации опсинов на целевых типах клеток. Но свет может легко рассеиваться и поглощаться биологическими тканями. Имплантация оптического волокна необходима для доставки света в глубокие ткани. Акустический подход с использованием ультразвука, такой как соногенетика и фокусированная ультразвуковая стимуляция, может модулировать активность нейронов без аппаратных имплантатов. Но ультразвуковые волны могут рассеиваться, отражаться и искажаться черепами и костями. Кроме того, при акустической стимуляции нейронов требуется установка ультразвуковых датчиков с водным краниальным окном. Среди всех физических подходов только магнитные поля могут проникать в мозг без поглощения и рассеяния6. Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) — это неинвазивный метод стимуляции нейронов с использованием сильных магнитных полей (> 1 Тл) для индукции электрических токов в мозге. Сильные магнитные поля, используемые при ТМС, могут вызывать нежелательные побочные эффекты, такие как подергивание мышц, боль в лице и другие неудобства7. Клиническое применение ТМС ограничено кортикальной стимуляцией, которую нельзя использовать при DBS. За последнее десятилетие использование слабых магнитных полей для беспроводной магнитной DBS было достигнуто за счет использования подходов нейронной модуляции на основе магнитных наночастиц8,9,10,11,12,13.

Тепло, рассеиваемое магнитными наночастицами за счет гистерезисных потерь мощности с применением альтернативных магнитных полей на радиочастоте (от 100 кГц до 1 МГц), было использовано в магнитотермогенетике9. Чтобы манипулировать активностью нейронов с помощью магнитотермической стимуляции, в целевых нейронах сверхэкспрессировали термочувствительный катионный канал, временный рецепторный потенциал ваниллоида 1 (TRPV1) или термочувствительный анионный канал аноктамин19,10,13. Беспроводная DBS с магнитотермогенетикой была продемонстрирована на свободно движущихся мышах in vivo. Магнитный DBS в субталамическом ядре (STN) с помощью магнитотермогенетики может спасти от аномального поведения у мышей с болезнью Паркинсона13. Недавно другой магнитный подход — магнитомеханическая стимуляция — был продемонстрирован как в периферической нервной системе (ПНС), так и в центральной нервной системе (ЦНС). В этом подходе механическая сила от крутящего момента магнитных наночастиц или магнитных нанодисков в слабых и медленных магнитных полях использовалась для беспроводной стимуляции активности нейронов. В ПНС механочувствительные ионные каналы Piezo1/2 и TRPV4 высоко экспрессируются в сенсорных нейронах14. Исследование показало, что крутящий момент магнитных нанодисков ~250 нм в слабом и медленно меняющемся магнитном поле (<25 мТл при 5 Гц) может индуцировать реакции Ca2+ в механочувствительных нейронах первичных ганглиев дорсальных корешков (DRG)11. В отличие от ПНС уровень экспрессии Piezo1/2 в нейронах ЦНС очень низок. В магнитомеханогенетике Piezo1 сверхэкспрессируется в целевых нейронах головного мозга. Эти нейроны, экспрессирующие Piezo1, можно стимулировать крутящим моментом магнитных наночастиц размером 500 нм с магнитным полем напряженностью 20 мТл и частотой 0,5 Гц12. Однако как в магнитотермогенетике, так и в магнитомеханогенетике потенциальные побочные эффекты сверхэкспрессии экзогенных генов до сих пор остаются неизвестными. Вирусные векторы для доставки генов в клинических целях также вызывают вопросы безопасности15,16. Поэтому в этом исследовании мы разработали негенетический подход, позволяющий исключить необходимость доставки генов.